Стиварга (Регорафениб) табл. 40мг №84

Состав

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — противоопухолевое.

Механизм действия. Регорафениб является ингибитором многочисленных протеинкиназ, включая киназы, участвующие в ангиогенезе опухоли (VEGFR -1,-2,-3, TIE2), онкогенезе (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF^F600E), а также входящие в состав микроокружения опухоли (PDGFR, FGFR).

В частности, регорафениб ингибирует мутантную киназу KIT, ключевой онкогенньй фактор в развитии стромальных опухолей ЖКТ. Благодаря этому, регорафениб блокирует пролиферацию опухолевых клеток. В доклинических исследованиях было показано, что регорафениб оказывает выраженное противоопухолевое действие на широком спектре опухолевых моделей, включая колоректальный рак и гастроинтестинальные стромальные опухоли. Эффект препарата связан с его антиангиогенным и антипролиферативным воздействием. Кроме того, регорафениб показывает антиметастатическое действие in vivo. Основные метаболиты препарата в организме человека (М-2 и М-5) по своей эффективности на моделях in vitro и in vivoсопоставимы с регорафенибом.

Фармакокинетика

Всасывание. После приема таблеток регорафениба его средняя относительная биодоступность по сравнению с раствором для приема внутрь составляет 69–83%.

Среднее значение C_max регорафениба в плазме крови составляет около 2,5 мг/л приблизительно через 3–4 ч после однократной пероральной дозы регорафениба 160 мг (4 табл. по 40 мг).

Наибольшая концентрация регорафениба и его основных фармакологически активных метаболитов М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил) достигается после приема завтрака с низким содержанием жиров по сравнению с приемом после завтрака с высоким содержанием жиров или приемом натощак. По сравнению с приемом натощак экспозиция регорафениба увеличивается на 48% — при приеме после завтрака с высоким содержанием жиров и на 36% — при приеме после завтрака с низким содержанием жиров. По сравнению с приемом натощак экспозиция метаболитов М-2 и М-5 выше при приеме регорафениба после завтрака с низким содержанием жиров и ниже при приеме после завтрака с высоким содержанием жиров.

Распределение. AUC демонстрирует несколько пиков как для регорафениба, так и для его основных циркулирующих метаболитов, в течение 24 ч после приема дозы, что связано с печеночно-кишечной рециркуляцией препарата. Связь регорафениба с белками плазмы крови in vitro высокая и составляет 99,5%.

Метаболизм. Метаболизм регорафениба осуществляется, главным образом, в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9. В плазме выявляются два основных и шесть второстепенных метаболитов регорафениба. Основные циркулирующие в плазме крови метаболиты регорафениба М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил) обладают фармакологической активностью и их C_ss, сходны с C_ss регорафениба.

In vitro связь М-2 и М-5 с белками крови выше, чем у регорафениба и составляет 99,8 и 99,95% соответственно.

Метаболиты могут быть восстановлены и гидролизованы микрофлорой ЖКТ, при этом возможно повторное всасывание неконъюгированного препарата и его метаболитов (печеночно-кишечная рециркуляция).

Выведение. T_1/2 регорафениба и его метаболита М-2 из плазмы составляет от 20 до 30 ч после приема внутрь. Средний T_1/2 метаболита М-5 составляет около 60 ч (40–100 ч).

Приблизительно 90% дозы радиоактивного препарата выводятся в течение 12 дней после его приема, при этом 71% выводится через кишечник (47% — в виде исходного соединения и 24% — в виде метаболитов) и около 19% — почками в виде глюкуронидов. В равновесном состоянии выведение глюкуронидов почками уменьшается и составляет меньше 10%. Исходное соединение, обнаруженное в каловых массах, может быть продуктом желудочно-кишечного расщепления глюкуронидов, или продуктом восстановления метаболита М-2 (N-оксида), или остатком неабсорбированного препарата.

Показания препарата Стиварга^®

- метастатический колоректальный рак у пациентов, которым уже проводилась или не показана химиотерапия фторпиримидиновыми препаратами, терапия, направленная против сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и терапия, направленная против рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) при диком типе KRAS;

- неоперабельные или метастатические гастроинтестинальные стромальные опухоли у пациентов при прогрессировании на терапии иматинибом и сунитинибом или непереносимости данного вида лечения.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к регорафенибу или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;

- тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью);

- тяжелая степень почечной недостаточности (опыт клинического применения отсутствует);

- беременность;

- период грудного вскармливания ;

- детский возраст до 18 лет.

Побочные действия

Общий профиль безопасности препарата Стиварга^® оценивается на данных клинических исследований с участием более 1200 пациентов, получавших терапию в плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы. Данная группа включала 500 пациентов с метастатическим колоректальным раком и 132 пациента с гастроинтестинальными стромальными опухолями.

В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями (≥30% пациентов) были астения/усталость, ладонно-подошвенная эритродизестезия, диарея, снижение аппетита и потребления пищи, повышение АД, дисфония, инфекции.

Наиболее серьезными нежелательными реакциями при приеме препарата Стиварга^® были поражения печени, кровотечения, прободение ЖКТ.

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении препарата Стиварга^® в ходе клинических исследований, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000).

Для классификации и описания конкретной реакции, ее синонимов и связанных с ней состояний, используется наиболее подходящий термин из MedDRA.

В каждой частотной группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их значимости.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, анемия; часто — лейкопения.

Со стороны сердца и сосудов: очень часто — кровотечения¹, повышение АД; нечасто — инфаркт миокарда, ишемия миокарда, гипертонический криз.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — дисфония.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — ладонно-подошвенная эритродизестезия, кожная сыпь, алопеция; часто — сухость кожи, эксфолиативный дерматит; нечасто — поражение ногтей, мультиформная эритема; редко — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, стоматит, рвота, тошнота; часто — нарушение вкуса, сухость слизистой оболочки полости рта, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит; нечасто — прободение ЖКТ¹, свищ ЖКТ.

Со стороны печени и желчевыводяших путей: очень часто — гипербилирубииемия; часто — повышение активности трансаминаз; нечасто — тяжелое нарушение функции печени^1,2.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — тремор; редко — синдром задней обратимой энцефалопатии.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — мышечно-скелетная ригидность.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — протеинурия.

Со стороны эндокринной системы: часто — гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита и потребления пищи; часто — гипокалиемия, гипофосфатемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение массы тела; часто — увеличение активности амилазы и липазы, отклонение от нормального значения MHO.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко — кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — астения/общая слабость, боль различной локализации, повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек.

Способ применения и дозы

Внутрь, таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой. Препарат Стиварга^® должен назначаться только врачом, имеющим опыт противоопухолевой терапии.

Рекомендуемая суточная доза препарата Стиварга^® составляет 160 мг (4 табл. по 40 мг). Препарат назначается 1 раз в сутки в течение 3 нед. В последующую неделю (4-я нед от начала лечения) следует перерыв в приеме препарата. Период, продолжительностью 4 нед от начала приема, является одним курсом лечения препаратом Стиварга^®.

Таблетки принимают каждый день (1 раз в сутки) в одно и то же время после приема пищи, содержащей низкое (<30%) количество жиров (см. «Фармакокинетика»).

Если очередной прием препарата пропущен, пациент должен принять таблетку в тот же день, как только об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу препарата в течение одного дня с целью компенсировать пропущенный прием.

В случае рвоты после приема препарата Стиварга^® дополнительную таблетку принимать не следует.

Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность препарата или до появления его неприемлемого токсического действия

Передозировка

Симптомы: в клинических исследованиях максимальная суточная доза препарата Стиварга^® составляла 220 мг. Наиболее частыми нежелательными реакциями при данной дозе препарата были нежелательные реакции со стороны кожи, дисфония, диарея, воспаление слизистых оболочек, сухость слизистой оболочки полости рта, снижение аппетита, повышение АД, общая слабость.

Лечение: специфический антидот не известен. В случае передозировки прием препарата Стиварга^® следует прекратить и применять стандартную симптоматическую терапию. Пациент должен находиться под наблюдением врача до стабилизации состояния.

Условия хранения препарата Стиварга^®

При температуре не выше −30 °C. Хранить в оригинальной упаковке

САМОЛЕЧЕНИЕ МОЖЕТ БЫТЬ ОПАСНЫМ ДЛЯ ВАШЕГО ЗДОРОВЬЯ. ОБЯЗАТЕЛЬНО КОНСУЛЬТИРУЙТЕСЬ С ЛЕЧАЩИМ ВРАЧОМ.

При каких заболеваниях применяют?

• метастатический колоректальный рак у пациентов
• рак прямого или толстого кишечника с метастазами
• неоперабельные злокачественные новообразования ЖКТ