Тейсуно капсулы 15 мг/4,35 мг/11,8 мг 126шт

Форма выпуска

Капсулы 126 штук в упаковке.

Состав

Действующие вещества: 1 капсула содержит 15 мг тегафура, 4,35 мг гимерацилу и 11,8 мг отерацилу (в виде 14,7 мг отерацилу монокалиевои соли).

Вспомогательные вещества: лактоза, магния стеарат.

Оболочка капсулы: желатин, титана диоксид (E 171), железа оксид красный (E 172), натрия лаурилсульфат, тальк, железа оксид желтый (E 172), FD & C голубой № 2 алюминиевый лак (E 132), воск карнаубский, шеллак, глицерин моноолеат.

Фармакологические свойства

Тейсуно является противоопухолевым препаратом фторпиримидинового ряда для перорального применения. В его состав входят три действующих вещества: тегафур, который после абсорбции трансформируется в противоопухолевое средство 5-фторурацил (5-ФУ) гимерацил - ингибитор дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), который предотвращает деградацию 5- ФУ в организме и отерацил - ингибитор оротатфосфорибозилтрансферазы (ОФРТ), который уменьшает активность 5-ФУ в нормальной слизистой оболочке желудочно- кишечного тракта. Молярное соотношение тегафура, гимерацилу и отерацилу в препарате составляет 1: 0,4: 1 и является оптимальным для поддержки экспозиции 5-ФУ (а следовательно, и противоопухолевой активности) при низкой токсичности по сравнению с монотерапией 5-ФУ.

Тегафур является пропрепаратом 5-ФУ с хорошей пероральной биодоступностью. После приема внутрь тегафур постепенно трансформируется in vivo в 5-ФУ, преимущественно в печени под действием фермента CYP2A6. 5-ФУ метаболизируется в печени при участии фермента ДПД. 5-ФУ подвергается внутриклеточной активации путем фосфорилирования с образованием активного метаболита 5-фтордезоксиуридинмонофосфату (ФдУМФ). ФдУМФ и восстановлен фолат связываются с тимидилатсинтазою и образуют тройную структуру, которая ингибирует синтез ДНК. Кроме того, 5-фторуридинтрифосфат (ФУТФ) встраивается в РНК и нарушает ее функции.

Гимерацил угнетает метаболизм 5-ФУ путем обратного и селективного ингибирования ДПД, первичного фермента в цепи метаболизма 5-ФУ. Поэтому даже при приеме сравнительно низких доз тегафура достигаются высокие концентрации 5-ФУ в плазме крови.

Как показали исследования на животных, после перорального применения отерацил в высоких концентрациях обнаруживается в нормальных тканях желудочно-кишечного тракта и в низких концентрациях в крови и тканях опухоли.

Фармакокинетика

Абсорбция. После однократного приема Тейсуно (доза 50 мг тегафура, что соответствует примерно 30 мг / м ² при площади поверхности тела среднестатистического пациента 1,56-2,10 м ² ) медианы показателей T max для тегафура, гимерацилу и отерацилу составляли соответственно 0,5 ч , 1,0 ч и 2,0 ч, а средние показатели ± стандартное отклонение для AUC 0-inf и C max составляли соответственно 14595 ± 4340 нг · ч / мл и 1762 ± 279 нг / мл для тегафура, 1884 ± 640 нг · г / мл и 452 ± 102 нг / мл для гимерацилу и 556 ± 281 нг · ч / мл и 112 ± 52 нг / мл для отерацилу. Медиана T max для 5-ФУ составляла 2,0 ч, а средние показатели ± стандартное отклонение AUC 0-inf и C max для 5-ФУ составляли соответственно 842 ± 252 нг · ч / мл и 174 ± 58 нг / мл. Уровни тегафура, гимерацилу, отерацилу и 5-ФУ в крови были количественно измеримые течение 10:00 после приема дозы. Равновесные концентрации тегафура, гимерацилу и отерацилу в плазме крови достигались не позднее 8-го дня при применении доз 30 мг / м ² площади поверхности тела.

После многократного применения доз 30 мг / м ² площади поверхности тела два раза в сутки в течение 14 дней медианы показателей T max для тегафура, гимерацилу и отерацилу составляли соответственно 0,8 ч, 1,0 ч и 2,0 ч, а средние показатели ± стандартное отклонения AUC 0-12год и C max составляли соответственно 19967 ± 6027 нг · ч / мл и 2970 ± 852 нг / мл для тегафура, 1483 ± 527 нг · ч / мл и 305 ± 116 нг / мл для гимерацилу и 692 ± 529 нг · ч / мл и 122 ± 82 нг / мл для отерацилу. Медиана T max для 5-ФУ составляла 2,0 ч, а средние показатели ± стандартное отклонение AUC 0-12год и C max для 5-ФУ составляли соответственно 870 ± 405 нг · ч / мл и 165 ± 62 нг / мл.

При приеме Тейсуно во время или сразу после еды показатели AUC 0-inf для отерацилу и гимерацилу снижаются соответственно на 71% и 25% по сравнению с показателями при приеме препарата натощак. Одновременное применение ингибиторов протонного насоса уменьшает влияние пищи на фармакокинетический профиль отерацилу, но не устраняет его полностью. При приеме Тейсуно во время или сразу после еды показатели AUC 0-inf для 5-ФУ снижаются на 15% по сравнению с показателями при приеме препарата натощак, а экспозиция тегафура не меняется.

Средние показатели AUC 0-inf и C max для 5-ФУ после приема Тейсуно (50 мг тегафура) были примерно в 3 раза выше, чем после приема одного тегафура в дозе 800 мг, а показатели AUC 0-inf и C max для метаболита 5 -фу α-фтор-β-аланина (ФБАЛ) после приема Тейсуно были примерно в 15-22 раз ниже, чем после приема тегафура.

Отерацил, который входит в состав Тейсуно, не влияет на фармакокинетические показатели 5-ФУ, тегафура, гимерацилу, ФБАЛ или урацила. Гимерацил не влияет на фармакокинетический профиль тегафура.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови отерацилу, гимерацилу, 5-ФУ и тегафура составляет соответственно 8,4%, 32,2%, 18,4% и 52,3%. Связывание с белками плазмы крови у человека не зависит от концентрации в диапазоне от 0,1 до 1,0 мкг / мл для отерацилу, гимерацилу и 5-ФУ и в диапазоне от 1,2 до 11,8 мкг / мл для тегафура.

Клинические исследования распределения компонентов Тейсуно, меченных радиоактивными изотопами, не проводились. Хотя информация о введение Тейсуно человеку отсутствует, объем распределения можно примерно оценить исходя из воображаемого объема распределения и данных об экскреции с мочой и составляет 16 л / м ² для тегафура, 17 л / м ² для гимерацилу и 23 л / м ² для отерацилу.

Метаболизм. Главный метаболический путь тегафура включая трансформацию в 5-ФУ в печени при участии фермента CYP2A6. Гимерацил остается стабильным в гомогенате печени человека (фракция S9) в присутствии аденозин-3 'фосфат-5- фосфосульфату литиевой соли (ФАФС, кофактора фермента сульфотрансферазы) или никотинамидаденин-динуклеотидфосфату (НАДФ). Исходя из результатов исследований in vitro , часть отерацилу подвергается неферментативными деградации с образованием 5-азаурацилу (5-АЗУ) под действием желудочного сока, а затем трансформируется в циануровой кислоту (ГК) в желудочно-кишечном тракте. 5-АЗУ и ЦК не подавляют активность фермента ОФРТ. Лишь незначительная часть отерацилу метаболизируется в печени из-за его низкой проникающей способностью.

Исследования in vitro с использованием микросомальной фракции печени человека показали, что ни тегафур, ни гимерацил, ни отерацил не проявляют ингибирующего влияния на активность протестированных изоферментов системы цитохрома Р450 (в частности CYP1A1 / 2, CYP2A6, CYP2C8 / 9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4).

Исследования in vitro с использованием первичных культур гепатоцитов человека показали, что тегафур (0,7-70 мкмоль), гимерацил (0,2-25 мкмоль) и отерацил (0,04- 4 мкмоль) не влияют или проявляют слабое индуцирующее влияние на метаболическую активность изоферментов CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 / 5.

В ходе клинических исследований определяли концентрации урацила в плазме крови для оценки активности ДПД. После однократного применения дозы 800 мг тегафура концентрация урацила в плазме крови существенно не изменилась, а после однократного приема Тейсуно (50 мг тегафура) наблюдалось выраженное повышение концентрации урацила (что связано с ингибирующим действием гимерацилу на ДПД). После однократного (50 мг) и многократного (30 мг / м ² площади поверхности тела два раза в сутки) применение Тейсуно максимальные концентрации урацила в плазме крови человека (то есть максимальное ингибирование ДПД) наблюдались примерно через 4:00 после приема дозы. Ингибирующий эффект после однократного и многократного применения препарата был сравним. Концентрации урацила в плазме крови возвращались к исходным показателям примерно через 48 часов после приема дозы, что свидетельствует об обратимости ингибирования ДПД гимерацилом.

Вывод. После приема Тейсуно (в состав которого входит тегафур, пропрепаратом 5-ФУ) воображаемый период полувыведения в терминальной фазе (T 1/2 ) для 5-ФУ составляет примерно 1,6-1,9 ч. Это больше соответствующего показателя после введения 5-ФУ (10-20 мин). После однократного приема Тейсуно показатели T 1/2 составляют 6,7-11,3 ч для тегафура, 3,1-4,1 ч для гимерацилу и 1,8-9,5 ч для отерацила.

После однократного приема Тейсуно примерно 3,8-4,2% дозы тегафура, 65-72% дозы гимерацила и 3,5-3,9% дозы отерацила выводится в неизмененном виде с мочой. Всего с мочой выводится примерно 83-91% дозы тегафура (в неизмененном виде тегафура и его метаболитов - 5-ФУ (9,5-9,7% дозы тегафура) и ФБАЛ (70-77% дозы тегафура)). Гимерацил не влияет на почечный клиренс тегафура, ФБАЛ и 5- ФУ (после приема Тейсуно и одного тегафура показатели почечного клиренса не отличаются).

Линейность / нелинейность. Исследования в рамках фазы I в Японии, в ходе которого 5 групп пациентов принимали препарат в дозах от 25 до 200 мг (в расчете на тегафур), продемонстрировало прямо пропорциональную зависимость между увеличением доз и ростом экспозиции тегафура, гимерацилу и отерацилу. Однако увеличение экспозиции 5-ФУ не является пропорциональным и превышает степень увеличения дозы тегафура.

Особые популяции и состояния.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что главным фактором, который влияет на экспозицию гимерацилу и 5-ФУ, есть функция почек (она оценивается по КК). У пациентов с нарушением функции почек наблюдается увеличение системной экспозиции 5-ФУ в равновесном состоянии (у пациентов со слабыми нарушениями функции почек при дозе Тейсуно 25 мг / м ² раза в сутки, а также у пациентов с умеренными нарушениями функции почек при дозе 20 мг / м ² раза в сутки достигаются примерно такие же концентрации 5-ФУ в плазме крови, что и у пациентов с нормальной функцией почек при монотерапии Тейсуно в дозе 30 мг / м ² поверхности тела два раза в сутки). Данный анализ также показал, что изменения фармакокинетики Тейсуно у пожилых пациентов связаны с изменениями функции почек (оцениваемыми по КК).

После однократного или многократного применения Тейсуно в дозе 30 мг / м ² площади поверхности тела два раза в сутки значение AUC для 5-ФУ, тегафура, гимерацилу и отерацилу у пациентов со слабыми, умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени существенно не отличались от показателей у пациентов с нормальной функцией печени. После однократного приема Тейсуно показатели C max для 5-ФУ и гимерацилу у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени были статистически значимо ниже, чем в нормальной группе, но эти различия не наблюдались при многократном приеме препарата.

Анализ фармакокинетики компонентов Тейсуно у пациентов монголоидной и европеоидной рас показал, что показатели AUC 0-12год и T 1/2 для тегафура были выше у пациентов монголоидной расы, объясняется более низкой активностью фермента CYP2A6 в этой этнической группы. Показатели AUC 0-12год для гимерацилу и урацила были сопоставимы в обеих группах, что свидетельствует о примерно одинаковое ингибирование ДПД у пациентов монголоидной и европеоидной рас. Экспозиция 5-ФУ в обеих группах статистически значимо не отличалась. Значение AUC 0-12год для отерацилу у пациентов монголоидной расы были примерно в 2 раза ниже, чем у пациентов европеоидной расы, но эти различия не были статистически значимыми из-за большого интраиндивидуальний вариабельность показателей.

Исследование с участием пациентов монголоидной расы свидетельствуют о влиянии CYP2A6 * 4 полиморфизма на фармакокинетику компонентов Тейсуно. Хотя у пациентов с различными аллелями гена CYP2A6 наблюдаются различия фармакокинетических показателей для тегафура, главным фактором, от которого зависит вариабельность фармакокинетики 5-ФУ, является AUC для гимерацилу, которая определяется функцией почек.

Показания

Лечение распространенного рака желудка у взрослых (в комбинации с цисплатином).

Способ применения и дозы

Капсулы глотают целиком, запивая водой. Препарат следует принимать как минимум за 1:00 до или через 1:00 после приема пищи.

Рекомендуемые дозы

При комбинированной терапии с цисплатином Тейсуно рекомендуется принимать в дозе 25 мг / м ²поверхности тела (в расчете на дозу тегафура) дважды в сутки, утром и вечером, в течение 21 дня подряд с последующей 7-дневным перерывом. Такие курсы терапии повторяют каждые 4 недели.

В таблицах 1 и 2 приведены рекомендации по стандартных и пониженных доз Тейсуно и цисплатина в зависимости от площади поверхности тела. В случае изменения массы тела пациента более чем на 10% в процессе лечения (если это не связано с задержкой жидкости в организме), площадь поверхности тела пациента нужно перечислить и дозы препаратов соответствующим образом скорректировать.

При такой комбинированной схеме терапии цисплатин рекомендуется вводить путем инфузии в дозе 75 мг / м ² поверхности тела один раз в 4 недели. После 6 курсов комбинированной терапии введение цисплатина прекращают, а лечение Тейсуно продолжают. В случае отмены цисплатина ранее 6 курсов монотерапии Тейсуно можно восстановить после достижения установленных критериев снижения выраженности токсических эффектов.

Пациенты, получающие терапию Тейсуно в сочетании с цисплатином, должны находиться под пристальным наблюдением. В них необходимо регулярно контролировать главные гематологические показатели, уровни электролитов сыворотки крови, проводить печеночные и почечные функциональные тесты. В случае прогрессирования заболевания или развития тяжелых токсических эффектов лечение прекращают.

При лечении цисплатином необходима предварительная гипергидратация. Соответствующая информация содержится в инструкции по применению цисплатина.

В случае необходимости следует применять противорвотные и противодиарейные средства.

Таблица 1.

Стандартные и снижены дозы Тейсуно и / или цисплатина.

а) В расчете на дозу тегафура. Таблица 2.

Стандартные и снижены дозы Тейсуно в зависимости от площади поверхности тела (ППТ).

Площадь поверхности тела рассчитывают с точностью до 2 знаков после запятой.

а) В расчете на дозу тегафура.

Коррекция доз препарата Общие рекомендации

В случае развития токсических эффектов назначают симптоматическое лечение и / или приостанавливают химиотерапию Тейсуно или снижают дозы. Пациентов следует информировать о рисках и рекомендовать немедленно обращаться к врачу при появлении токсических эффектов умеренной или тяжелой степени.

Пропуски приема доз по причине токсических эффектов не компенсируют. Если после приема у пациента возникает рвота, эту дозу повторно не принимают.

Если дозу Тейсуно снижена, в дальнейшем ее не следует увеличивать.

Критерии коррекции доз Тейсуно

В зависимости от выраженности токсических эффектов дозы Тейсуно корректируют в соответствии с указаниями в таблицах 1, 3, 4 и 5. Допускается не более двух последовательных снижений доз каждого из препаратов (каждое снижение примерно на 20-25%), см. таблицу 1. В таблице 2 для всех доз указано соответствующее количество капсул на прием. В таблице 6 приведены критерии снижения выраженности токсических эффектов, по достижении которых терапию Тейсуно можно продолжить.

Коррекция доз при комбинированной терапии Тейсуно и цисплатином осуществляется двумя способами:

• В ходе 4-недельного курса терапии. Тейсуно следует принимать только с 1- го по 21-й день каждого курса с последующим перерывом с 22-го по 28-й день. Если в некоторые дни были пропуски приема доз по причине токсических эффектов, эти пробелы не компенсируют путем дополнительного приема препарата. В случае развития токсических эффектов в ходе цикла лечение проводят коррекцию доз. Если профиль побочных эффектов позволяет распознать, из препаратов является их основной причиной, снижают дозу именно этого препарата. Если же такую дифференциацию осуществить невозможно или оба препарата является вероятной причиной токсического действия, снижают дозы обоих препаратов в соответствии с приведенными рекомендациями.

• В начале следующего курса терапии. Если состояние пациента требует приостановлени
• я терапии Тейсуно или цисплатином, начало следующего курса лечения откладывают до достижения установленных критериев снижения выраженности токсических эффектов для обоих препаратов (если только один из них не был полностью отменен).

Коррекция доз Тейсуно по причине токсического действия (за исключением явлений гематотоксичности и нефротоксичности)

Таблица 3.

Схема коррекции доз Тейсуно в зависимости от побочных эффектов (за исключением явлений гематотоксичности и нефротоксичности).

а) В соответствии с критериями оценки степени тяжести наиболее распространенных побочных эффектов (CTCAE) Национального института рака США.

б) В случае тошноты и / или рвоты 2 степени тяжести схему противорвотного терапии необходимо оптимизировать к приостановке терапии Тейсуно.

в) Химиотерапия может быть продлен без снижения доз или прекращение лечения (независимо от степени тяжести побочных эффектов), если, по мнению врача, эти явления не являются серьезными или угрожающими жизни (например алопеция, изменения половой функции, сухость кожи).

Коррекция доз препаратов по причине нефротоксичности

Перед началом каждого курса химиотерапии необходимо определять клиренс креатинина.

Таблица 4.

Схема коррекции доз Тейсуно и цисплатина в зависимости от клиренса креатинина перед началом курса терапии.

Коррекция доз из причин гематотоксичности

Таблица 5.

Проявления гематотоксичности, требующих приостановления терапии Тейсуно.

Критерии снижение выраженности токсических эффектов, по достижении которых возможно возобновление терапии

Таблица 6.

Минимальные критерии снижения выраженности токсических эффектов, по достижении которых возможно возобновление терапии Тейсуно после приостановления по причине токсичности.

Коррекция доз для особых групп пациентов Пациенты с нарушениями функции почек

• Легкие нарушения функции почек (клиренс креатинина 51-80 мл / мин) - коррекция начальной дозы не требуется.
• Умеренные нарушения функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл / мин) - рекомендуемая начальная доза составляет 20 мг / м ² поверхности тела (в расчете на дозу тегафура) дважды в сутки.
• Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин) - лечение Тейсуно противопоказано.

Пожилые пациенты

Для пожилых пациентов (старше 70 лет) коррекция начальной дозы не требуется.

Пациенты с нарушениями функции печени

Для пациентов с нарушениями функции печени коррекция начальной дозы не требуется.

Различные этнические группы

Для пациентов монголоидной расы коррекция начальной дозы не требуется.

Дети.

Безопасность и эффективность лечения Тейсуно детей (в возрасте до 18 лет) не изучались. Поэтому Тейсуно не следует назначать детям.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующим веществам (тегафур, гимерацил, отерацил) или другим компонентам препарата.
• Тяжелые или непредсказуемые реакции на терапию фторпиримидинами в анамнезе.
• Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД).

• Период беременности и кормления грудью.
• Тяжелое угнетение функции костного мозга (тяжелая лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения, см. Таблицу 5).
• Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин).
• Одновременное применение Тейсуно и других фторпиримидинов.
• Лечение ингибиторами ДПД (например соривудином или его структурными аналогами, такими как бривудин) одновременно или менее чем за 4 недели до начала или после окончания терапии Тейсуно.

Противопоказания к применению цисплатина описаны в инструкции по применению цисплатина.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Специфические исследования взаимодействия Тейсуно с другими лекарственными средствами не проводились.

Другие фторпиримидины. Комбинированное применение Тейсуно и других фторпиримидинов (например капецитабина, 5-ФУ, тегафура или флуцитозина) противопоказано, поскольку может вызвать усиление токсического действия. Интервал между терапией Тейсуно и применением других фторпиримидинов должен составлять не менее 7 суток. Если Тейсуно применяют после других фторпиримидинов, следует соблюдать интервалов между различными видами химиотерапии, рекомендованных в инструкциях по применению указанных препаратов.

Соривудин и бривудин. Соривудин или его структурные аналоги, такие как бривудин, необратимо ингибируют ДПД, в результате чего значительно возрастает экспозиция 5-ФУ. Это может привести к клинически значимого усиления токсического действия фторпиримидинов с потенциально возможным летальным исходом. Тейсуно не следует назначать одновременно с соривудином или бривудина или применять ранее, чем через 4 недели после введения последней дозы соривудином или бривудина.

Ингибиторы фермента CYP2A6. CYP2A6 является основным ферментом, который обеспечивает трансформацию тегафура в 5-ФУ. Следует избегать одновременного применения ингибиторов фермента CYP2A6 и Тейсуно, поскольку это может снизить эффективность терапии Тейсуно.

Фолинат / фолиновая кислота. Информация о применении фолиевой кислоты во время комбинированной химиотерапии Тейсуно и цисплатином отсутствует. Однако метаболиты фолината / фолиевой кислоты образуют тройную структуру с тимидилатсинтазою и 5-фтордезоксиуридинмонофосфатом (ФдУМФ), которая потенциально может усиливать цитотоксичность 5-ФУ. Поскольку фолиновая кислота усиливает активность 5-ФУ, в случае ее назначения во время терапии Тейсуно необходима осторожность.

Нитроимидазолы, включая метронидазол и мизонидазол. Информация о применении нитроимидазолов при комбинированной химиотерапии Тейсуно и цисплатином отсутствует. Однако Нитроимидазолы могут снижать клиренс 5-ФУ, в результате чего повышаются уровни 5-ФУ в плазме крови. При одновременном применении нитроимидазолов может расти токсичность Тейсуно, поэтому в таких случаях необходима осторожность.

Метотрексат. Информация о применении метотрексата при комбинированной химиотерапии Тейсуно и цисплатином отсутствует. Однако полиглютамований метотрексат ингибирует тимидилатсинтазу и дигидрофолатредуктазу, вследствие чего может усиливаться цитотоксичность 5-ФУ. При одновременном применении метотрексата может расти токсичность Тейсуно, поэтому в таких случаях необходима осторожность.

Клозапин. Информация о применении клозапина при комбинированной химиотерапии Тейсуно и цисплатином отсутствует. Однако вследствие аддитивных фармакодинамических эффектов клозапин может усиливать миелотоксичности Тейсуно, поэтому в таких случаях необходима осторожность из-за риска увеличения частоты и тяжести побочных эффектов со стороны системы кроветворения.

Циметидин. Информация о применении циметидина при комбинированной химиотерапии Тейсуно и цисплатином отсутствует. Однако циметидин может снижать клиренс 5-ФУ, в результате чего повышаются уровни 5-ФУ в плазме крови. При одновременном применении циметидина может расти токсичность Тейсуно, поэтому в таких случаях необходима осторожность.

Антикоагулянты кумаринового ряда. Тейсуно усиливает активность антикоагулянтов кумаринового ряда. В случае назначения антикоагулянтной терапии производными кумарина во время химиотерапии Тейсуно может возрастать риск кровотечений, поэтому в таких случаях необходима осторожность.

Фенитоин. Фторпиримидины могут повышать концентрацию фенитоина в плазме крови, вследствие чего может увеличиваться токсичность фенитоина. При одновременном применении Тейсуно и фенитоина рекомендуется часто контролировать уровень фенитоина в плазме крови и при необходимости корректировать дозы фенитоина (согласно инструкции по применению фенитоина). При появлении симптомов токсического действия фенитоина назначают соответствующее лечение.

Другие лекарственные средства. Исходя из доклинических данных, аллопуринол может снижать противоопухолевую активность Тейсуно вследствие угнетения фосфорилирования 5-ФУ. Поэтому следует избегать назначения аллопуринола в период химиотерапии Тейсуно.

Другие виды взаимодействия

Пищевые продукты. При применении Тейсуно во время еды снижается экспозиция отерацилу и гимерацилу (снижение экспозиции отерацилу более выраженное, чем гимерацилу). Поэтому Тейсуно необходимо принимать не менее чем за 1:00 до или через 1:00 после приема пищи, запивая водой.

Передозировка

Был зарегистрирован однократный прием Тейсуно в высшей дозе 1400 мг. У этого пациента развилась лейкопения (3 степени).

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек, раздражение желудочно-кишечного тракта, кровотечение, угнетение функции костного мозга, дыхательная недостаточность.

Лечение при передозировке симптоматическое и поддерживающее, направленное на устранение имеющихся клинических проявлений и предотвращения возможных осложнений.

Антидот препарата неизвестен.

Побочные реакции

При лечении Тейсуно в комбинации с цисплатином наиболее частыми тяжелыми побочными реакциями (3-4 степени тяжести с частотой не менее 10%) были нейтропения, анемия и утомляемость.

В зависимости от частоты побочных реакций разделены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1 / 10000, <1/1000), единичные (<1/10000).

Инфекции и инвазии

Редко: сепсис, нейтропенический сепсис, пневмония, инфекции, септический шок, назофарингит, герпес ротовой полости, инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, ринит, бактериемия, кандидоз, фурункулез, паронихия, острый пиелонефрит, инфекции дыхательных путей, инфекции зубов, инфекции мочевыводящих путей.

Доброкачественные, злокачественные новообразования и образования

неизвестной этиологии (включая кисты и полипы) Редко: кровотечение из опухоли, раковый боль.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень распространены: нейтропения, анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Распространены: лимфопения, фебрильная нейтропения.

Редко: панцитопения, увеличение протромбинового времени, увеличение МНО, гранулоцитоз, эозинофилия, гипопротромбинемия, лейкоцитоз, лимфоцитоз, снижение числа моноцитов, увеличение числа моноцитов, сокращение протромбинового времени, тромбоцитемия.

Редко / отдельные: диссеминированного внутрисосудистого коагуляция.

Со стороны иммунной системы Редко: гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы Редко: кровотечение из надпочечников.

Со стороны метаболизма

Очень часто анорексия.

Распространены: обезвоживание организма, гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипоальбуминемия, гиперкалиемия.

Редко: повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, гипофосфатемия, гипергликемия, гипермагниемия, гипопротеинемия, подагра, гиперглобулинемия, гиперлипидемия, уменьшение потребления пищи.

Со стороны психики Распространены бессонница.

Редко: возбужденное состояние, спутанность сознания, изменения личности, тревога, депрессия, галлюцинации, снижение либидо, угнетение полового влечения.

Со стороны нервной системы

Очень распространены: периферическая невропатия, периферическая сенсорная невропатия, парестезии, гипестезия, полиневропатия, нейротоксические эффекты, дизестезия.

Распространены: головокружение, головная боль, дисгевзия.

Редко: инсульт, синкопальное состояние, афазия, атаксия, инфаркт мозжечка, цереброваскулярные расстройства, судороги, ишемический инсульт, гемипарез, потеря сознания, неврит слухового нерва, агевзия, нарушение равновесия, ощущение жжения, формикация, нарушения памяти, метаболическая энцефалопатия, паросмия, сонливость, тремор.

Редко / отдельные: лейкоэнцефалопатия, аносмия.

Со стороны органов зрения

Распространены: нарушение зрения (затуманенное зрение, диплопия, фотопсия, снижение остроты зрения, слепота), лакримальни расстройства (усиленное слезоотделение, сухость глаз, приобретенный дакриостеноз), глазные расстройства (зуд глаз, гиперемия глаз, раздражение глаз, ощущение инородного тела в глазу) , конъюнктивит.

Редко: эритема век, аллергия глаз, птоз век.

Редко / отдельные: заболевания роговицы, эрозия роговицы.

Со стороны органов слуха и равновесия Распространены: нарушение слуха, глухота.

Редко: вестибулярные головокружения, ощущение заложенности ушей, дискомфорт в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко: стенокардия, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, экссудативный перикардит, острый инфаркт миокарда, фибрилляция сердца, тахикардия, сердцебиение.

Со стороны сосудистой системы

Распространены: тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Редко: покраснение лица, гиповолемический шок, тромбоз артерий конечностей, тромбоз подвздошной артерии, тромбоз, флебит, приливы, ортостатическая гипотензия, тромбофлебит, гематома, гиперемия, тромбоз тазовых вен, флебит поверхностных сосудов.

Со стороны дыхательной системы

Распространены: одышка, носовые кровотечения, икота, кашель.

Редко: эмболия легочной артерии, дисфония, фаринголарингеальная боль, продуктивный кашель, ринорея, одышка при физической нагрузке, заложенность носа, эритема глотки, кровотечение из дыхательных путей, аллергический ринит.

Редко / отдельные: интерстициальные заболевания легких.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто: тошнота, рвота, диарея, запор.

Распространены: боль в животе, стоматит, воспаление желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечное кровотечение, дисфагия, абдоминальный дискомфорт, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Редко: асцит, обструкция желудочно-кишечного тракта, перфорация желудочно- кишечного тракта, эзофагит, желудочно-кишечные инфекции, кишечная непроходимость, отек губ, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, гиперсекреция слюны, позывы к рвоте, аэрофагия, анальная кровотечение, хейлит, отрыжка , язва желудка, желудочно-кишечные расстройства, глоссалгия, эзофагеальный спазм, боль во рту, рефлюксной гастрит, забрюшинное фиброз, заболевания слюнных желез, ломкость зубов.

Редко / отдельные острый панкреатит.

Со стороны пищеварительной системы

Распространены: гипербилирубинемия, повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ.

Редко: повышение уровня ГГТ, отклонения от нормы результатов функциональных печеночных проб.

Редко / отдельные: острая печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и ее производных

Распространены: гиперпигментация кожи, сыпь, ладонно-подошвенный синдром, сухость кожи, алопеция, зуд.

Редко: усиленное потоотделение, угревая дерматит, эритема, эксфолиативный дерматит, нарушение пигментации кожи, изменения окраски кожи, аллергический дерматит, геморрагические пузырьки, гипертрихоз, склонность к образованию синяков, атрофия ногтей, некролитична мигрирующая эритема, ночная потливость, пурпура, шелушение кожи, кожные реакции.

Редко / отдельные синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, реакции светочувствительности, изменения ногтей.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Распространены: мышечно-скелетные боли.

Редко: боль в конечностях, мышечные спазмы, артралгия, слабость мышц, боль в спине, боль в шее, боль в костях, опухание суставов, дискомфорт в конечностях, ригидность мышц.

Редко / отдельные: рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Распространены: почечная недостаточность, повышение уровня креатинина в крови, снижение скорости клубочковой фильтрации, повышение уровня мочевины в крови.

Редко: токсическая нефропатия, нарушение функции почек, снижение уровня креатинина в крови, поллакиурия, гематурия, олигурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Редко: болезненность молочных желез, эректильная дисфункция, боль в сосках.

Общие эффекты

Очень часто утомляемость, астения.

Распространены: снижение массы тела, гипертермия, воспаление слизистых оболочек, периферические отеки, озноб.

Редко: боль, отек, ухудшение общего состояния, полиорганная недостаточность, боль в груди, отек лица, дискомфорт в груди, раннее насыщение, чувство холода, генерализованный отек, локальная припухлость, локальные отеки, недомогание, увеличение массы тела.

Травмы, отравления и осложнения процедур

Редко: ушиб, ошибки в применении или дозировке препаратов.

Особенности побочных реакций в отдельных групп пациентов

Не было выявлено клинически существенных различий безопасности применения препарата мужчинам и женщинам.

Анализ данных по безопасности продемонстрировал отсутствие клинически значимых различий в профилях безопасности для пациентов со слабыми нарушениями функции почек и нормальной функцией почек при комбинированной химиотерапии Тейсуно и цисплатином.